UYKUDA PERİYODİK HAREKET BOZUKLUĞU VE UYKUDA BACAK KRAMPLARI TEDAVİSİ
Uyku bozukları günlük nöroloji pratiğinde sık karşılaştığımız hastalık gruplarındandır. Güncel tedavi önerilerinin uygulanması hastaların memnuniyeti açısından önemlidir. Bu makalede uykuda periyodik hareket bozukluğu (UPHB) ve uykuda bacak krampları tedavisi hakkında literatür gözden geçirilerek kısa değerlendirme yapılacaktır.
UYKUDA PERİYODİK HAREKET BOZUKLUĞU (UPHB)
İlk kez 1953 yılında Symonds tarafından ‘nocturnal myoklonus’ adı ile tanımlanmış, uyku
sırasında periyodik olarak tekrarlayan, oldukça streotipik ayak, bacak ve/veya kol hareketleri (BH) ile şekillenen bir hastalıktır. UPHB’de görülen hareketler tipik olarak ayak başparmağının dorsifleksiyonu ile birlikte, çoğunlukla buna eşlik eden ayak bileği, diz bazen de kalçanın parsiyel fleksiyonu şeklindedir. Huzursuz bacaklar sendromu (HBS) ve UPHB’in sıklıkla birlikte görülüyor olması ve HBS ile ilişkili hareketlerin, uykunun başlaması ve derinleşmesi ile birlikte, UPHB’in karakteristik özelliklerine
sahip, daha yaygın ve düzenli bir hal aldığının gösterilmesi bu iki hastalığın, ortak bir santral sinir sistemi (SSS) bozukluğunun farklı iki klinik gösterimi olduğunu düşündürmektedir. Patofizyolojisinde benzer mekanizmaların gösterilmesi tedavide benzer ajanlarının kullanması bu tezi güçlendirmektedir. Her iki hastalığın etyopatogenezinde primer ve sekonder nedenler (Tablo I) suçlanmaktadır.
UPHB’nin tedavisine başlamadan önce hastalığa neden olan sebeplerin araştırılması ve
bunların tespit edilmesi gerekirse tedavileri yapılmalıdır. Tedavideki esas amaç, uyku sırasındaki bacak hareketlerinin sayısını azaltarak uyku kalitesini düzeltmek ve böylece semptomları ortadan kaldırmaktır. UPHB tedavisinde uyku hijyeninin (yatma-kalkma saatlerinin düzenli hale getirilmesi ve uyumaya yeterli süre ayrılması) sağlanması ilk adımdır. UPHB’yi şiddetlendirdiği bilinen maddelerden (alkol, trisiklik veya SSRI grubu antidepresanlar, nöroleptikler gibi) mümkün olduğunca uzak durulması da önemlidir.
Sıklıkla beraber olmalarından dolayı HBS tedavisinde kullanılan ajanlar UPHB
tedavisinde kullanılmaktadır. İzole UPHB olgularında farmakolojik tedaviyi değerlendiren yeterli kanıtta çalışmalar bulunmamaktadır.
UPHB’nin tedavisinde kullanılan ilaçları 5 grupta toplayabiliriz. Bunlar; 1. Dopaminerjik Ajanlar 2. Antiepileptikler 3. Benzodiazepinler 4. Opiatlar 5. Diğer (Demir, Melatonin, Selegiline)
1. Dopaminerjik Ajanlar
Genel olarak, dopaminerjik ajanlar UPHB tedavisinde en yaygın kullanılan ve araştırılan
ilaçlardır. Önceki uygulama parametreleri güncellemesinden bu yana, HBS dopaminerjik tedavisi ile ilgili çalışmalar hem sayı hem nitelik olarak belirgin olarak artmıştır. Dopamin agonistleri hem idiyopatik hem de semptomatik HBS ve UPHB’de birinci seçenek tedaviyi oluştururlar.
Bu ajanların pek çok yararı görülmekle birlikte bazı bilinmesi gereken yan etkileri vardır.
Parkinson hastalarına benzer şekilde, dopamin agonistleri ile tedavi edilen olgularda dopamin disregülasyon sendromu gelişebilir. Bu hastalar dopamin replasman tedavisine bağımlılık veya punding-tekrarlayıcı kompulsif davranışlar- ve patolojik kumar, kompulsif alışveriş, kompulsif yemeve hiperseksüalite gibi dürtü kontrol bozuklukları gösterebilir. Bir çalışmada dopaminerjik bir ilaçla tedavi edilen HBS hastalarında patolojik kumar prevalansı %7 ve kompulsif yeme %23 saptanmıştır.
Vaka sunumları dopamin agonistinin kesilmesi ile dürtü kontrol bozukluğunda düzelme veya azalma olduğunu göstermektedir, ancak bu hastalar dopamin agonisti çekilme sendromuna özellikle yatkın olabilirler. Ayrıca L-dopa tedavisinin iki önemli yan etkisi, ‘rebound’ve ‘Augmentation’dır.
’Augmentation’, semptomların daha erken saatlerde başlaması ve daha şiddetli olarak ortaya çıkması, ‘rebound’ ise daha geç saatlere kayması ve daha şiddetli olarak ortaya çıkması olarak tanımlanır.
Uykuda Periyodik Hareket Bozukluğu Tedavisi Nedir
a. L-Dopa:
L-dopa, BH’lerinin sayısını önemli ölçüde azaltmakta ve semptomları geriletmektedir; ancak yan etkilerinin fazla oluşu, uzun süre kullanımında tedaviye tolerans gelişmesi, etkisinin çabuk başlayıp görece kısa sürmesi dolayısıyla gecenin ikinci yarısında yetersiz kalabilmesi ve özellikle yüksek dozlarda ribaund gelişmesi dolayısıyla, tedavide ilk seçenek olarak daha uzun yarı ömürlü dopa agonistleri tercih edilmektedir.
b. Dopamin Agonistleri – Ergot türevleri (Pergolid, Kabergolid):
Önceleri, D2 reseptör agonisti olan bromokriptin ve pergolid yaygın olarak kullanılmaktaydı. Bunların BH’leri azaltarak PLMI’yi düşürdüğü ve uyku etkinliğini arttırdığı polisomnografi (PSG) incelemeleriyle kanıtlanmıştı. Fakat Pergolidin kalp kapak hasarı ve retroperitoneal fibrozis riski nedeni ile HBS ve UPHB tedavisinde kullanımı kontrendikedir. Dopamin agonisti kabergolin, orta ve ağır HBS tedavisinde etkindir (kanıt düzeyi: yüksek). Uzun yarılanma ömrü ve etki süresinin gece boyu sürmesi, rebaund ve augmentation etkilerinin görece daha az olması sayesinde iyi bir alternatiftir.
Kabergolin HBS tedavisinde levodopadan daha etkindir ama daha az tolere edilir (kanıt düzeyi: orta). Kabergolin sadece diğer ilaçların denendiği fakat cevap alınamadığı durumlarda kullanılması önerilir.
Pramipeksol:
D3 reseptör agonisti ve non-ergotürevi olan pramipeksol, ropinirol gibi ajanlar UPHB
tedavisinde tercih edilmelidir. HBS ve UPHB tedavisindeki etkinliği birçok çalışmada ortaya konmuştur. Tedavi kılavuzlarında Pramipeksol HBS’nda etkinliğini gösteren pek çok çalışmaya dayanarak önceki uygulama parametresinde standart düzeyine yükseltilmiştir. Yatmadan 1-2 saat önce alınması önerilen dopaminerjik ajanlar, küçük dozlarda bile etkili olmaktadır. Pramipeksol tipik olarak iyi tolere edilir ve yan etkiler tedavinin kesilmesiyle kendiliğinden geriler. Şiddetli olgularda
veya augmentation/rebaund gibi yan etkiler de uzun etkili (yavaş salınımlı) tabletleri tercih edilebilir.
Ropinirol:
Dopamin agonisti ropinirol orta-çok ağır HBS tedavisinde etkindir (kanıt düzeyi: yüksek).
Ropinirolün etkin ve genellikle iyi tolere edilir olduğunu bulmuştur. En sık yan etkiler bulantı, başağrısı, sersemlik, uykululuk ve kusmadır. Yan etkiler nedeni ile hastaların bir çalışmada %8,7’si tedaviyi bırakmıştır. Artış görülme insidansı % 0 ve 2,3 arasındadır. Ortanca günlük doz yatmadan 1-3 saat önce veya bölünmüş dozlarda alınan 1,5 ile 4,6 mg/gün arasındadır. Ropinirol tipik olarak iyi tolere edilir ve yan etkiler tedavinin kesilmesiyle kendiliğinden geriler.
2. Antiepileptikler – Gabapentin:
HBS-UPHB tedavisinde gabapentin kullanımını destekleyen düşük düzeyde kanıt mevcuttur (15). Orta ve ağır HBS’de etkilidir. Gabapentin ile ilgili bazı çalışmalarda, UPHB olgularının total uyku süresinde ve derin uyku miktarında artış ile bacak hareketlerine bağlı uyanma sayısında azalma saptanmıştır. Gabapentin özellikle ağrı ile birlikte olan HBS’lu hastalarda dikkate alınması
önerilmektedir. Eşlik eden olası yan etkiler nedeni ile kar/ zarar dengesi belirsizdir. Günlük 2700 mg’a kadar arttırılabilir.
Pregabalin:
Pregabalin orta- ağır HBS tedavisinde etkindir (Kanıt düzeyi: düşük.) Yakın zamanda orta-ağır HBS tedavisinde pregabalin kullanımı ile ilgili 2 çalışma yayınlanmıştır. İlk veriler HBS için pregabalin tedavisinin etkinliğini göstermektedir. Ancak HBS için pregabalin tedavisinin uzun süreli takip ve yayınlanmış deneyimi eksiktir. Şu halde, pregabalin reçete etmeden önce diğer daha iyi çalışılmış HBS tedavilerinin göz önüne alınması gerekir.
Valproat:
UHB tedavisinde küçük olgu serileri şeklinde uygulamalar yayınlamış PLMI ve BH bağlı
uyanmada azalma gözlemlendiği bildirilmiştir.
3. Bezodiazepinler – Klonazepam
UPHB semptomlarında oldukça belirgin düzelmeye neden olmakla birlikte bağımlılık ve
tolerans yan etkileri nedeniyle ancak sürekli tedavinin gerekmediği genç hastalarda alevlenme dönemleri sırasında kısa sureli tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Klonazepam 1 mg mg dozunda önerilmektedir. Klonazepam hem PLMI, hem de buna bağlı uyanmaları azaltarak etki gösterir.
Benzodiazepinlerden ayrıca Temazepam 15-30 mg dozunda, Triazolam 0,125-0,5 mg dozunda
önerilmektedir.
4. Opioidler
Opioidler (oksikodon, hidrokodon, propoksifen, metadon, pentazosin, kodein, morfin),
tedavide oldukça etkili ajanlar olmakla birlikte, diğer tedavilerden yanıt alınamayan ve çok şiddetli yakınmaları olan hastalarda kısa sureli kullanılabilir. Kullanımları durumunda, kısa etkili opioidlerden düşük dozlarda başlanmalı ve her hasta bağımlılık ve tolerans açısından yakın takibe alınmalıdır.
Dozları değişmekle birlikte, kodein 15-240 mg/gun, propoksifen 130-520 mg/gün, oksikodon 2,5-20 mg/gün, pentazosin 50-200 mg/gün, ve metadon 5-30 mg/gün şeklinde kullanılmaktadır.
5. Diğer – Demir tedavisi
HBS ile birlikte UPHB’nin birlikte görülmesi ve demir eksikliğinin bu olgularda sık görülmesi nedeniyle semptomatik olgularda ve serum ferritin düzeyinin 50 ng/ml altında olanlarda Fe verilmesi gerektiği önerilmektedir. – Melatonin Yayınlanan küçük olgu serili bir çalışmada uyumadan 30 dakika önce alınan Melatoninin PLM indeksini, BH bağlı uyanmaları azalttığı gösterilmiştir.
Selegiline:
UPHB’nin başarılı bir şekilde tedavi edildiği 2002’te yayınlanan bir çalışma olup bunu
destekleyen ek başka bir çalışma yayımlanmamıştır.